בתקופת השלטון המצרי בארץ ישראל הייתה עזה מרכז שלטון מצרי ובסיס להתארגנות לחילות מצרים במסעותיהם לאסיה.
בעזה ישב עם בשם עוים, אותם הוריש עם אחר בשם כפתורים המזוהה עם כרתים (דברים, ב, כג).
העיר היתה חלק מחמש ערי הפלישתים.
בראשית תקופת ההתנחלות שבט יהודה כבש את עזה (שופטים א' יט), אולם מאוחר יותר התיישבו בעזה פלשתים. שמשון עקר את שערי העיר אולם לבסוף נאסר בה בסוף ימיו. את המשפט הידוע: "תמות נפשי עם פלישתים" אמר שמשון לפני שהפיל את מקדש דגון שבעזה, עליו ועל יושביו. (שופטים טז ל-לא).
בעקבות מסע סנחריב מלך אשור, בשנת 701 לפנה"ס, ניתנו לעזה חלקים ממלכת יהודה כפרס על כך שהיא לא מרדה נגד אשור.
בתקופת השלטון הפרסי הפכה עזה להיות אחת הערים הגדולות במזרח התיכון. בבית כנסת עתיק שהתגלה בעזה נמצא פסיפס גדול. על רצפת הפסיפס של בית הכנסת ניתן להבחין בבעלי חיים אפריקאים שונים ובכניסה מתוארת דמות פורטת בנבל, ומעליה מופיע השם "דויד".